Rola dwufosfonianów w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości

 

Dwufosfoniany są strukturalnymi analogami pirofosforanów i charakteryzują się obecnością wiązania P-C-P. Pirofosforany charakteryzują się wiązaniem P-O-P. Podstawienie atomu węgla w miejsce tlenu zapobiega działaniu pirofosfatazy na dwufosfoniany, a także zapewnia zdolność przyłączania się cząsteczki do macierzy kości. Prowadzi to do zahamowania osteolizy.

Dwufosfoniany wiążą się z substancją mineralną kości. Podstawowym mechanizmem ich działania jest wiązanie jonów wapnia i deponowanie ich w miejscach zwiększonego metabolizmu kości. Powodują hamowanie aktywności osteoklastów. Zmniejszają również liczbę osteoklastów, hamując ich powstawanie z komórek prekursorowych. Prawdopodobnie również indukują apoptozę (programowaną śmierć) osteoklastów [12]. Wydaje się również, że dwufsosfniany pośrednio działają na osteoblasty – komórki tworzące kość [13]. Hamują adhezję komórek raka do tkanki kostnej, hamują angiogenezę oraz blokują produkcję niektórych cytokin uczestniczących w procesie niszczenia kości.

Dwufosfoniany mogą być podawane dożylnie lub doustnie. Z przewodu pokarmowego wchłania się jedynie ok. 1% substancji czynnej. Około 20% leku podanego doustnie i 50-70% leku podanego dożylnie jest wychwytywane przez tkankę kostną. Dwufosfoniany wydalane są przez nerki.

Podstawowymi wskazaniami do stosowania dwufosfonianów jest hiperkalcemia (podwyższony poziom wapnia we krwi) i leczenie przerzutów nowotworowych do kości. Po zastosowaniu dwufosfonianów jako leczenia wspomagającego u chorych na nowotwory z przerzutami do kości stwierdzono zmniejszenie częstości występowania przerzutów i powikłań im towarzyszących. Obserwowano wydłużenie czasu wolnego od wystąpienia jawnych zmian kostnych. Dwufosfoniany powodują zmniejszenie natężenia bólów kostnych. Zmniejszają prawdopodobieństwo konieczności radioterapii paliatywnej bolesnych zmian kostnych, leczenie prowadzi do poprawy stanu ogólnego chorych i ich jakości życia. Dwufosfoniany stosuje się również w leczeniu chorych na osteoporozę okresu pomenopauzalnego.

Istnieją trzy generacje dwufosfonianów, które różnią się zawartością w swej cząsteczce atomu azotu (leki pierwszej generacji nie posiadały atomu azotu) bądź sposobem jego przyłączenia (atom azotu wbudowany do alifatycznego łańcucha bocznego.

Optymalny czas rozpoczęcia i okres stosowania dwufosfonianów nie jest ustalony. Badania wskazują, że korzystne jest stosowanie wieloletnie. W tych grupach chorych obserwowano często zwolnienie postępu zmian kostnych. Obiektywna ocena skuteczności leczenia dwufosfonianami jest trudna. Proces reminalizacji ubytków kostnych, które można było by wychwycić w badaniach obrazowych zwykle trwa wiele miesięcy. Długotrwałe stosowanie dwufosfonianów uzasadnia dobra tolerancja tych leków, niewielka ilość objawów niepożądanych oraz zmniejszenie częstości powikłań towarzyszących złamaniom, uniknięcie hospitalizacji i poprawa jakości życia chorych [16]. Nie stwierdzono wydłużenia życia w grupie chorych leczonych dwufosfonianami, obserwowano jednak zmniejszoną ilość operacji ortopedycznych i konieczności napromieniań zmian przerzutowych i odsetka hiperkalcemii w tej grupie [17]. Prowadzone są również badania nad zastosowaniem dwufosfonianów w zapobieganiu przerzutom nowotworu do kości. Wyniki tych badań są jednak niejednoznaczne [18].

Wytyczne American Society of Clinical Oncology dotyczące stosowania dwusfosfonianów u kobiet chorych na raka sutka zalecają stosowanie co 3-4 tygodnie pamidronianu w dawce 90 mg w 2-godzinnym wlewie i.v. lub kwasu zoledronowego 4 mg w 15-minutowym wlewie i.v. Stosowanie dwufosfonianów uznaje się za uzasadnione u kobiet ze zmianami osteolitycznymi lub mieszanymi na radiogramach. W przypadku współistniejącej choroby nerek i kreatyninemii <3,0 ml/dl (265 µmol/l) nie jest konieczna zmiana dawkowania, czasu trwania wlewu i.v. lub odstępu czasowego między kolejnymi dawkami pamidronianiu lub kwasu zoledronowego. Wlew i.v. pamidronianu nie powinien trwać krócej niż 2 godziny, a kwasu zoledronowego – krócej niż 15 minut. Przed każdą dawką pamidronianiu lub kwasu zoledronowego zaleca się pomiar stężenia kreatyniny w surowicy. Powinno się także regularnie monitorować stężenia w surowicy wapnia, elektrolitów, fosforanów i magnezu oraz hematokryt lub stężenie hemoglobiny; nie ma jednak danych, na podstawie których można by sformułować zalecenie co do częstości badań kontrolnych. Nie poleca się rutynowego oznaczania biochemicznych markerów przebudowy kości w celu monitorowania leczenia dwusfosfonianami. Sugeruje się, że rozpoczęte leczenie dwufosfonianami i.v. powinno się kontynuować do czasu stwierdzenia znacznego pogorszenia ogólnej sprawności chorej w ocenie klinicznej. Nie ma danych na temat konsekwencji zaprzestania leczenia dwufosfonianami po wystąpieniu powikłań kostnych. Obecnie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dwufosfonianami w celu zapobiegania wystąpieniu przerzutów (poza badaniami klinicznymi), pomimo dużego ryzyka ich wystąpienia [19].

Wytyczne American Society of Clinical Oncology u chorych na szpiczaka mnogiego zalecają podawanie co 3-4 tygodni pamidronianu 90 mg w 2-godzinnym wlewie i.v. lub kwasu zoledronowego 4 mg w 15-minutowym wlewie i.v. Zaleca się okresowe, (co 3-6 mies.) badanie w kierunku albuminurii i azotemii wszystkich chorych otrzymujących przewlekle pamidronian lub kwas zoledronowy. U chorych z niewyjaśnioną albuminurią (>500 mg/d) lub azotemią (kreatyninemia – wzrost o >=0,5 mg/dl lub wartość bezwzględna >1,4 mg/dl u chorych z prawidłowym wyjściowym stężeniem w surowicy) uzasadnione jest zaprzestanie podawania dwufosfonianu do czasu ustąpienia niewydolności nerek. Takich chorych należy badać co 3-4 tygodnie (24-godzinna zbiórka moczu w celu pomiaru całkowitego wydalania białka oraz elektroforeza białek moczu). Gdy czynność nerek powróci do wartości wyjściowej, leczenie pamidronianem można ponownie rozpocząć, wydłużając wlew (>=2 h) i nie przekraczając dawki 90 mg co 4 tygodnie. Sugeruje się, że leczenie dwufosfonianami i.v. powinno się kontynuować do czasu stwierdzenia znacznego pogorszenia ogólnej sprawności chorego w ocenie klinicznej. Nie ma danych na temat konsekwencji zaprzestania leczenia bisfosfonianami po wystąpieniu powikłań kostnych. Stosowanie dwufosfonianów i.v. jest uzasadnione w przypadku osteopenii na radiogramach lub w badaniu densytometrycznym. Nie poleca się stosowania dwufosfonianów dla przypadków z pojedynczym ogniskiem lub chorobą „tląca się”, bez udokumentowanych zmian osteolitycznych. Zaleca się stosowanie i.v. pamidronianu lub kwasu zoledronowego u chorych z bólem wywołanym przez zmiany osteolityczne oraz jako leczenie wspomagające u chorych napromienianych, otrzymujących analgetyki lub poddawanych interwencji chirurgicznej w celu ustabilizowania złamań dokonanych lub zagrażających [20].