Leczenie przerzutów nowotworowych do kości

 

Rola chirurgii

W celu optymalnego wyboru techniki operacyjnej wskazane jest zastosowanie leczenia możliwie jednoetapowego, resekcja kości zmienionej patologicznie w możliwie jak najszerszych granicach, dążenie do skrócenia hospitalizacji chorego i do wczesnej pionizacji z pełnym obciążeniem ze względu na względnie krótki okres ich przeżycia, próba najszybszego stworzenia warunków powrotu funkcji kończyny ze względu na złą tolerancją unieruchomienia.

Na wybór metody leczenia mają wpływ: stan ogólny chorego, lokalizacja złamania, rozległość uszkodzenia tkanki kostnej, histopatologiczny charakter guza oraz przewidywany okres przeżycia chorego. Obecnie wskazaniem do interwencji chirurgicznej może być również konieczność ułatwienia poruszania się czy zabiegów pielęgnacyjnych u chorych terminalnych. Uważa się, że leczenie chirurgiczne powinno być rozpatrywane jako pierwsza opcja postępowania u chorych ze zmianami przerzutowymi w kościach podporowych i kręgosłupie [5].

 

Rola teleradioterapii

 

Teleradioterapia polega na wykorzystaniu promieniowania jonizującego wytwarzanego w źródłach zewnętrznych (umieszczonych poza organizmem pacjenta w odróżnieniu od brachyterapii czy terapii izotopowej gdzie źródło promieniowania umieszczane jest wewnątrz chorego) takich jak przyśpieszacze liniowe lub bomby kobaltowe do leczenia guzów nowotworowych.

W grupie chorych, w której chirurgiczne zaopatrzenie złamania patologicznego nie jest możliwe, postępowaniem z wyboru jest teleradioterapia. Jest to najczęściej stosowana metoda leczenia przerzutów nowotworowych do kości. Za jej wyborem przemawia niewielkie obciążenie ryzykiem powikłań, możliwość przeprowadzenia (u pewnego odsetka chorych) leczenia trybie ambulatoryjnym, stosunkowo niskie koszty takiego sposobu leczenia. Przy lokalizacji przerzutów w kościach płaskich napromienianie jest leczeniem z wyboru. Dostępne obecnie techniki, które umożliwiają podanie dawki promieniowania w sposób wysoce konformalny zmniejszają ryzyko uszkodzeń popromiennych otaczających przerzut nowotworowy zdrowych tkanek.

U około 20% chorych głównym wskazaniem do napromieniania jest ból. Napromienianie u blisko 30% chorych powoduje całkowite ustąpienie bólu a u ponad 40% jego natężenie zmniejsza się co najmniej o połowę. Innymi wskazaniami do napromieniania przerzutów w kościach jest ryzyko złamań patologicznych i powikłania neurologiczne. W leczeniu stosuje się różne schematy frakcjonowania dawki promieniowania, ale nie wykazano jednoznacznie przewagi jednego schematu nad pozostałymi. Najczęściej stosuje się jednorazową dawkę 8 Gy [6]. Dzięki temu leczenie jest krótkie, może odbywać się w trybie ambulatoryjnym, co zwiększa dostępność metody i jest nieobciążające dla cierpiącego chorego [7].

 

 

 

 

 

Rola radioterapii izotopowej

 

Izotopy promieniotwórcze to atomy, których jądra są niestabilne i samorzutnie ulegają przemianie promieniotwórczej dając w efekcie inne atomy oraz wydzielając energię w postaci promieniowania jonizującego wykorzystywanego w leczeniu nowotworów złośliwych. Izotopy promieniotwórcze charakteryzuje czas połowicznego rozpadu, tj. czas, w którym zanika połowa jąder danego pierwiastka.
Leczenie radioizotopem można stosować niezależnie od teleradioterapii. Często obserwuje się wzajemne wzmocnienie efektu przeciwbólowego obu metod [8]. Leczenie radioizotopem można powtarzać uzyskując podobny efekt przeciwbólowy, który jednak zwykle utrzymuje się krócej [9]. Radioizotopy stosowane w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości gromadzą się w ognisku przerzutowym i poprzez emisję promieniowania jonizującego niszczą je. Jest to działanie wybiórcze, dzięki czemu zdrowe tkanki znajdujące się w bezpośrednim sąsiedztwie przerzutu są oszczędzane. Promieniowanie jonizujące emitowane przez stosowane klinicznie izotopy to najczęściej promieniowanie beta, które jest silnie pochłaniane przez materię. Z tego powodu leczenie może odbywać się w trybie ambulatoryjnym a chory po leczeniu nie stanowi zagrożenia dla otoczenia. W Polsce stosuje się przeważnie radioizotopy strontu-89, rzadziej samaru-153 i fosforu-32.

Stront 89 jest analogiem wapnia i wybiórczo gromadzi się w ogniskach przerzutowych w kości. Okres połowicznego rozpadu dla tego izotopu wynosi około 50 dni. Efekt przeciwbólowy może pojawić się z opóźnieniem sięgającym nawet kilku tygodni, ale zwykle utrzymuje się dość długo (od 3 do 12 miesięcy). Izotop strontu charakteryzuje się dość dużą mielotoksycznością (mielotoksyczność to uszkodzenie funkcji szpiku kostnego, w konsekwencji którego może dojść m.in. do anemii). Z tego względu powtórne leczenie tym izotopem może być przeprowadzone dopiero po upływie 3-4 miesięcy. Samar 153 ma krótki okres połowicznego rozpadu – 1,9 dnia. Następuje szybkie jego wydalanie z moczem. Daje szybki efekt przeciwbólowy (w ciągu kilku dni), a jego mielotoksyczność jest niższa niż strontu. Leczenie może być powtórzone po stosunkowo krótkim czasie, ale efekt przeciwbólowy jest zwykle krótszy w porównaniu do strontu. Fosfor-32 cechuje się wysoką energią promieniowania beta i względnie długim okresem połowicznego rozpadu (ok. 14 dni). Ze względu na znaczna mielotoksyczność nie jest powszechnie stosowany.

 

Wskazania do leczenia radioizotopem promieniotwórczym:

 

-uogólnione przerzuty do kości z dolegliwościami bólowymi

-dawka promieniowania z teleradioterapii osiągnęła swój limit

-zastosowanie teleradioterapii może grozić powikłaniami miejscowymi

-istnieje ryzyko złamania patologicznego kości na skutek przerzutu (zastosowanie izotopu promieniotwórczego powoduje wzmocnienie mechaniczne kości – wówczas wskazanie istnieje nawet mimo braku dolegliwości bólowych)

-sugeruje się, że podanie izotopu promieniotwórczego w początkowym okresie uogólnienia choroby hamuje rozwój mikroprzerzutów a efekt przeciwbólowy jest dłuższy i silniejszy [10].

 

 

Przeciwwskazania do leczenia radioizotopem promieniotwórczym

 

-niedokrwistość (poziom erytrocytów < 3 x 10^12/l i Hb <100 g/l)

-leukopenia (leukocyty < 3-4 X 10^9/l)

-trombocytopenia (płytki krwi < 60 x 10^9/l)

-jednoczesne pobieranie przez chorego wapnia, kalcytoniny, fosfonianów ( zaleca się wstrzymanie podawania tych leków na 2 tyg. przed planowanym leczeniem radioizotopem)

-jednoczesne stosowanie chemioterapii

-niewydolność nerek

-cechy ucisku rdzenia kręgowego

Wyniki leczenia radioizotopem promieniotwórczym

 

Główny skutek leczenia radioizotopem promieniotwórczym to efekt przeciwbólowy. Zmniejszenie aktywności metabolicznej przerzutów powodujące włóknienie i wapnienie ognisk przerzutowych prowadzi do wzmocnienia mechanicznego kości. Powikłania takiego leczenia występują rzadko. Istnieje niewielkie ryzyko mielotoksyczności, która najczęściej objawia się trombocytopenią, rzadziej granulocytopenią (zwykle w okresie do 4 tygodni od podania izotopu). U kilku procent leczonych może wystąpić zjawisko zwiększenia się dolegliwości bólowych w krótkim czasie po podaniu izotopu. Tłumaczy się to przemijającym obrzękiem w ognisku przerzutowym [11].

 

Rola dwufosfonianów w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości

 

Dwufosfoniany są strukturalnymi analogami pirofosforanów i charakteryzują się obecnością wiązania P-C-P. Pirofosforany charakteryzują się wiązaniem P-O-P. Podstawienie atomu węgla w miejsce tlenu zapobiega działaniu pirofosfatazy na dwufosfoniany, a także zapewnia zdolność przyłączania się cząsteczki do macierzy kości. Prowadzi to do zahamowania osteolizy.

Dwufosfoniany wiążą się z substancją mineralną kości. Podstawowym mechanizmem ich działania jest wiązanie jonów wapnia i deponowanie ich w miejscach zwiększonego metabolizmu kości. Powodują hamowanie aktywności osteoklastów. Zmniejszają również liczbę osteoklastów, hamując ich powstawanie z komórek prekursorowych. Prawdopodobnie również indukują apoptozę (programowaną śmierć) osteoklastów [12]. Wydaje się również, że dwufsosfniany pośrednio działają na osteoblasty – komórki tworzące kość [13]. Hamują adhezję komórek raka do tkanki kostnej, hamują angiogenezę oraz blokują produkcję niektórych cytokin uczestniczących w procesie niszczenia kości.

Dwufosfoniany mogą być podawane dożylnie lub doustnie. Z przewodu pokarmowego wchłania się jedynie ok. 1% substancji czynnej. Około 20% leku podanego doustnie i 50-70% leku podanego dożylnie jest wychwytywane przez tkankę kostną. Dwufosfoniany wydalane są przez nerki.

Podstawowymi wskazaniami do stosowania dwufosfonianów jest hiperkalcemia (podwyższony poziom wapnia we krwi) i leczenie przerzutów nowotworowych do kości. Po zastosowaniu dwufosfonianów jako leczenia wspomagającego u chorych na nowotwory z przerzutami do kości stwierdzono zmniejszenie częstości występowania przerzutów i powikłań im towarzyszących. Obserwowano wydłużenie czasu wolnego od wystąpienia jawnych zmian kostnych. Dwufosfoniany powodują zmniejszenie natężenia bólów kostnych. Zmniejszają prawdopodobieństwo konieczności radioterapii paliatywnej bolesnych zmian kostnych, leczenie prowadzi do poprawy stanu ogólnego chorych i ich jakości życia. Dwufosfoniany stosuje się również w leczeniu chorych na osteoporozę okresu pomenopauzalnego.

Istnieją trzy generacje dwufosfonianów, które różnią się zawartością w swej cząsteczce atomu azotu (leki pierwszej generacji nie posiadały atomu azotu) bądź sposobem jego przyłączenia (atom azotu wbudowany do alifatycznego łańcucha bocznego.

Optymalny czas rozpoczęcia i okres stosowania dwufosfonianów nie jest ustalony. Badania wskazują, że korzystne jest stosowanie wieloletnie. W tych grupach chorych obserwowano często zwolnienie postępu zmian kostnych. Obiektywna ocena skuteczności leczenia dwufosfonianami jest trudna. Proces reminalizacji ubytków kostnych, które można było by wychwycić w badaniach obrazowych zwykle trwa wiele miesięcy. Długotrwałe stosowanie dwufosfonianów uzasadnia dobra tolerancja tych leków, niewielka ilość objawów niepożądanych oraz zmniejszenie częstości powikłań towarzyszących złamaniom, uniknięcie hospitalizacji i poprawa jakości życia chorych [16]. Nie stwierdzono wydłużenia życia w grupie chorych leczonych dwufosfonianami, obserwowano jednak zmniejszoną ilość operacji ortopedycznych i konieczności napromieniań zmian przerzutowych i odsetka hiperkalcemii w tej grupie [17]. Prowadzone są również badania nad zastosowaniem dwufosfonianów w zapobieganiu przerzutom nowotworu do kości. Wyniki tych badań są jednak niejednoznaczne [18].

Wytyczne American Society of Clinical Oncology dotyczące stosowania dwusfosfonianów u kobiet chorych na raka sutka zalecają stosowanie co 3-4 tygodnie pamidronianu w dawce 90 mg w 2-godzinnym wlewie i.v. lub kwasu zoledronowego 4 mg w 15-minutowym wlewie i.v. Stosowanie dwufosfonianów uznaje się za uzasadnione u kobiet ze zmianami osteolitycznymi lub mieszanymi na radiogramach. W przypadku współistniejącej choroby nerek i kreatyninemii <3,0 ml/dl (265 µmol/l) nie jest konieczna zmiana dawkowania, czasu trwania wlewu i.v. lub odstępu czasowego między kolejnymi dawkami pamidronianiu lub kwasu zoledronowego. Wlew i.v. pamidronianu nie powinien trwać krócej niż 2 godziny, a kwasu zoledronowego – krócej niż 15 minut. Przed każdą dawką pamidronianiu lub kwasu zoledronowego zaleca się pomiar stężenia kreatyniny w surowicy. Powinno się także regularnie monitorować stężenia w surowicy wapnia, elektrolitów, fosforanów i magnezu oraz hematokryt lub stężenie hemoglobiny; nie ma jednak danych, na podstawie których można by sformułować zalecenie co do częstości badań kontrolnych. Nie poleca się rutynowego oznaczania biochemicznych markerów przebudowy kości w celu monitorowania leczenia dwusfosfonianami. Sugeruje się, że rozpoczęte leczenie dwufosfonianami i.v. powinno się kontynuować do czasu stwierdzenia znacznego pogorszenia ogólnej sprawności chorej w ocenie klinicznej. Nie ma danych na temat konsekwencji zaprzestania leczenia dwufosfonianami po wystąpieniu powikłań kostnych. Obecnie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dwufosfonianami w celu zapobiegania wystąpieniu przerzutów (poza badaniami klinicznymi), pomimo dużego ryzyka ich wystąpienia [19].

Wytyczne American Society of Clinical Oncology u chorych na szpiczaka mnogiego zalecają podawanie co 3-4 tygodni pamidronianu 90 mg w 2-godzinnym wlewie i.v. lub kwasu zoledronowego 4 mg w 15-minutowym wlewie i.v. Zaleca się okresowe, (co 3-6 mies.) badanie w kierunku albuminurii i azotemii wszystkich chorych otrzymujących przewlekle pamidronian lub kwas zoledronowy. U chorych z niewyjaśnioną albuminurią (>500 mg/d) lub azotemią (kreatyninemia – wzrost o >=0,5 mg/dl lub wartość bezwzględna >1,4 mg/dl u chorych z prawidłowym wyjściowym stężeniem w surowicy) uzasadnione jest zaprzestanie podawania dwufosfonianu do czasu ustąpienia niewydolności nerek. Takich chorych należy badać co 3-4 tygodnie (24-godzinna zbiórka moczu w celu pomiaru całkowitego wydalania białka oraz elektroforeza białek moczu). Gdy czynność nerek powróci do wartości wyjściowej, leczenie pamidronianem można ponownie rozpocząć, wydłużając wlew (>=2 h) i nie przekraczając dawki 90 mg co 4 tygodnie. Sugeruje się, że leczenie dwufosfonianami i.v. powinno się kontynuować do czasu stwierdzenia znacznego pogorszenia ogólnej sprawności chorego w ocenie klinicznej. Nie ma danych na temat konsekwencji zaprzestania leczenia bisfosfonianami po wystąpieniu powikłań kostnych. Stosowanie dwufosfonianów i.v. jest uzasadnione w przypadku osteopenii na radiogramach lub w badaniu densytometrycznym. Nie poleca się stosowania dwufosfonianów dla przypadków z pojedynczym ogniskiem lub chorobą „tląca się”, bez udokumentowanych zmian osteolitycznych. Zaleca się stosowanie i.v. pamidronianu lub kwasu zoledronowego u chorych z bólem wywołanym przez zmiany osteolityczne oraz jako leczenie wspomagające u chorych napromienianych, otrzymujących analgetyki lub poddawanych interwencji chirurgicznej w celu ustabilizowania złamań dokonanych lub zagrażających [20].